《邪神与厨二病少女【世纪末篇】》延续了前作的奇幻搞笑风格。故事围绕着从异世界召唤而来的邪神酱和中二少女花园百合铃展开。邪神酱被百合铃召唤到人间后，因无法找到回异世界的方法，只能暂时寄住在百合铃家中。在世纪末篇里，她们继续着鸡飞狗跳的日常。百合铃依旧热衷于各种中二幻想，还会拉着邪神酱参与她那些奇奇怪怪的仪式。而邪神酱则总是在努力反抗百合铃的“暴政”，但又因各种原因无法真正摆脱。期间，还会有新角色加入，带来更多意想不到的趣事和冲突，让整个故事更加丰富多彩。