《人类清除计划5》的故事设定在一个特殊的国度，每年有一天被设定为“清除日”，在这一天里，所有犯罪行为包括谋杀都被合法化。影片中，艾德里安总统宣布清除日将成为永久性活动，这一决定引发了民众的强烈不满。勒罗伊和他的妹妹卡门等一群人开始反抗这一制度。他们在清除日的混乱中，一边躲避着疯狂的杀戮者，一边努力组织力量对抗政府。在战斗过程中，他们结识了不同背景但同样反对清除日的人，组成了反抗联盟。最终，他们成功攻入政府大楼，推翻了支持清除日的政权，结束了这一残酷的制度。