《长相思》以上古时期为背景，主要讲述了流落民间的皓翎王姬小夭历经百年颠沛之苦，不但失去了身份，也失去了容貌，在清水镇成为了“医师玟小六”。在此期间，她结识了玱玹、涂山璟、相柳等人。玱玹是小夭的表哥，一心想要夺回王位，为此他在权力的漩涡中不断挣扎，与小夭之间有着复杂的情感和利益纠葛。涂山璟是青丘公子，温润如玉，与小夭相遇后倾心于她，二人在相处中情愫暗生，然而涂山家族的纷争却让他们的感情之路充满坎坷。相柳是九命相柳，身为防风邶时潇洒不羁，他与小夭在一次次的生死与共中产生了别样的情感。几人在爱恨情仇与家国大义之间不断抉择，演绎了一段荡气回肠的故事。