在《蜘蛛侠：纵横宇宙》中，少年迈尔斯·莫拉莱斯继续以蜘蛛侠身份守护布鲁克林。一次意外，他穿越多元宇宙，结识了由众多蜘蛛侠组成的蜘蛛联盟。然而，联盟领导者米格尔·奥哈拉却告知迈尔斯，每个蜘蛛侠都有既定的「命运」，若不遵循，会导致宇宙崩塌。原来，迈尔斯家乡的蜘蛛侠本应牺牲，而他的出现打破了这一「命运」。迈尔斯无法认同这种残酷的「命运」安排，毅然与蜘蛛联盟决裂，决定凭借自己的力量拯救家乡和所爱的人。在这场冒险中，他不仅要面对强大的敌人，还要在多元宇宙的奇妙世界里寻找属于自己的英雄之路。